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提名国家技术发明奖项目公示内容
发布时间:2019/1/2 浏览次数:7989

项目名称

多肽药物研发关键技术及多肽创新药物的研发

提名单位

教育部

提名单位意见:

该项目团队针对我国在多肽药物研发上突出存在的关键技术难题,通过20余年的自主创新和产学研联合,实现了专业化多肽数据库,多肽药物设计、研发和产业化的关键技术瓶颈的突破,成功构筑了完整的、有自主知识产权的多肽创新药物筛选、设计和制备的研发技术体系。项目组着眼于我国多肽药物研究和开发的实际需求,建立了信息量^丰富和全面的活性多肽数据库,开发国内首套有自主知识产权的多肽设计软件,弥补了我国在多肽药物的信息和设计平台的空缺;发展了功能短肽制导的靶向性多肽药物的研发策略,研制多功能短肽模块组成的系列多肽创新药物,建立多肽制备、制剂等产业化关键技术,建立生长抑素和抗菌肽等多肽生产新工艺,突破了多肽药物规模化生产技术瓶颈。项目取得多项原始创新和重大突破,产出一批创新成果,研发并转化了一批原创性多肽新药,产生显著的经济和社会效益。

提名该项目为国家技术发明奖二等奖 

项目简介:

多肽创新药物研发存在关键技术瓶颈。与蛋白药物迅猛发展相比,多肽药物及关键技术相对发展缓慢。多肽数据库多从属或依附于蛋白数据库,专业的多肽设计软件相对缺乏;蛋白药物的靶向策略、制备工艺、质控和代谢等成功经验较难在多肽药物复制。我国在多肽药物研发关键技术的诸多环节存在不足,我国虽有40余个多肽药物品种上市,但多为简单结构的仿制多肽或者提取的生化类多肽,亟需从多肽药物设计及研发关键技术入手,加强源头创新。

本项目始于1990年代中期,在863,国家重点科技攻关项目,重大新药创制科技专项,国家自然科学基金等国家及部省级项目支持下,通过自主创新和产学研联合攻关,实现了专业化多肽数据库,多肽药物设计、研发和产业化的关键技术瓶颈突破,成功构筑了完整的、有自主知识产权的多肽创新药物筛选、设计和制备的研发技术体系,取得多项原始创新和重大突破,研发并转化了一批原创性多肽新药,产生显著的经济和社会效益。

解决了多肽药物设计、研究和产业化的重大关键技术难题:1)建立了信息量^丰富和全面的活性多肽数据库,国内外逾8.2万人次登陆使用,海内外20多家单位合作研发;开发国内首套有自主知识产权的多肽设计软件,改变了多肽药物设计长期依附于蛋白药物设计软件的局面;填补了我国在多肽药物的信息和设计平台的空缺;2)发展了功能短肽制导的靶向性多肽药物的研发策略,研制多功能短肽模块组成的系列多肽创新药物,4个原创多肽新药转让企业,获一类新药临床批件2个,1个多肽药物上市销售;3)发明了多肽制备、制剂等产业化关键技术,建立生长抑素和抗菌肽等多肽的生产新工艺,突破了多肽药物规模化生产技术瓶颈,建立冻干粉针在内的多个多肽药物的制剂工艺;生长抑素年销售额逾3600万元。项目处于总体与国际同类研究并跑、局部领跑。

本项目开发国内^多肽药物设计软件,获代表性软件著作权4项;代表性授权发明专利6件(含日本发明专利1件);本项目发表论文77篇,其中SCI论文47篇;主办国际学术会议4次,28人次应邀在国际学术会议做邀请报告。

客观评价:

1、 建立了目前国内外信息量^为丰富和全面的活性多肽数据库DRAMP,开发了国内首套具有自主知识产权的多肽分析和设计软件,数据库自公布以来,国内外已有8.2万多人次登陆使用;西班牙著名生物技术^Couso教授在Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017, 18(9):575-589(IF35.612)中专门利用了DRAMP (代表性引文2)。巴西著名的抗菌肽研究^Franco教授在Biotechnology Advances, 2017, 35(3):337-349(IF11.425)发表题目为“探索抗菌肽序列数据库资源的计算工具”中专门提及并介绍DRAMP:“该DRAMP数据库容纳了不同的注释,包括序列、结构、物理化学”,而国际上的ADAM数据库仅“聚焦于建立抗菌肽序列和结构间的联系”。印度Chaudhary教授在Scientific Reports, 2017,7:42994(IF4.122)论文也应用并高度评价了DRAMP数据库;

2、 研发了国内^具有自主知识产权的多肽分析与筛选软件,国内多家医药企业利用该软件进行药物研发,评价如下:

1)天士力制药股份有限公司:“该软件…对于多肽和蛋白质基因构建有很大帮助,尤其适合在国内企业技术员中推广应用”;2)南京正大天晴制药有限公司:“本公司应用中国药科大学徐寒梅课题组提供的多肽药物设计软件,优化了聚乙二醇修饰多肽的序列和分子结构,并对修饰多肽进行了筛选,获得了多个先导多肽分子,减少了实验次数,增加了先导分子的命中率…”;3)南京安吉生物科技有限公司:“本公司应用多肽药物设计软件,设计了多个基质金属蛋白酶多肽类抑制剂,申请了发明专利。本公司发现的新型基质金属蛋白酶多肽类抑制剂可作为药物的先导分子。本公司通过使用该软件,发现其使用性强,与实验结果吻合度高,是一个^的自主

研发软件”;4)南京伊贝加科技有限公司:“软件的图形界面简明,操作简便…,对我们设计开发新型抗肿瘤多肽药物有很大的帮助”

应用情况:

1)含17858条信息的多肽数据库登陆次数已超过8.2万人次;多肽设计软件已被包括天士力控股集团有限公司研究院、常州四药等6家公司用于辅助设计并相继开发出多肽药物;

2)研发的8个多肽药物或产品与企业(含2家上市企业)合作开发,获批1类新药临床批件2项;

3)1个多肽药物已上市销售,2008-2018年累积销售4.11亿元,上交利税约7.8千万元;

主要知识产权和标准规范等目录:

知识产权类别

知识产权具体名称

授权号

授权日期

证书编号

权利人

发明人

发明专利有效状态

授权发明专利

腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンドとインテグリンリガンドからなる融合タンパク質及びその用途

特许第5519515号

2014-04-11

2010-530249

南京大学

华子春、曹林

专利权有效

授权发明专利

高效抑制血管生成多肽及其制备方法和应用

ZL200510040378.5

2007-05-09

发明专利证书号第323805号

中国药科大学

徐寒梅、奚涛

专利权有效

授权发明专利

AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途

ZL201410009558.6

2016-04-13

发明专利证书号第2022611号

中国药科大学

徐寒梅、张力君

专利权有效

授权发明专利

用于合成生长抑素的主要肽片段

ZL201210407017.X

2014-10-22

发明专利证书号第1504149号

常州四药制药有限公司

孙永强、钱明霞、蒋伟、冯晓辉、屠永锐、谢国伟、胡亚琴

专利权有效

授权发明专利

一种血吸虫谷胱甘肽-S-转移酶的突变体及应用

ZL201510043756.9

2017-09-05

发明专利证书号第2607603号

南京大学

华子春、李家璜

专利权有效

计算机软件著作权

智能多肽分析系统

2015SR265384

2015-12-17

软著登字第1152470号

中国药科大学

郑珩、劳兴珍、杨欣、徐寒梅

专利权有效

计算机软件著作权

多肽(蛋白质)物化生化性质预测分析软件

2014SR215954

2014-12-30

软著登字第0885184号

中国药科大学

杨欣、徐寒梅、鲍劲霄、郑珩

专利权有效

计算机软件著作权

DRAMP抗菌肽信息查询和分析系统软件

2013SR049571

2013-05-24

软著登字第0555333号

中国药科大学

孙健、徐寒梅、郑珩

专利权有效

授权发明专利

基质金属蛋白酶抑制剂多肽及其应用

ZL201310080048.3

2015-04-22

发明专利证书号第1644459号

南京安吉生物科技有限公司

胡加亮、徐寒梅

专利权有效

计算机软件著作权

AMPs from Bacteria数据查询和分析软件V1.0

2015SR254015

2015-12-10

软著登字第1141101号

中国药科大学

范琳琳、郑珩、徐寒梅

专利权有效


主要完成人情况:

1.华子春,排名1,教授,工作单位:南京大学,完成单位:南京大学、常州南京大学高新技术研究院,是该项目组织者,自上世纪90年代初开始探索将功能新短肽用于靶向多肽药物的设计和研发,成功将短肽用于增强生物药物的靶向性和治疗效果,相关候选药物获得日本发明专利授权。基于结构-功能关系,发现日本血吸虫新的多肽疫苗和多肽抑制剂。对本项目第2项发明做出创造性贡献,主要知识产权1和5的第一发明人。

2.徐寒梅,排名2,教授,工作单位:中国药科大学,完成单位:中国药科大学,负责多肽信息平台建设、多肽设计软件开发和多肽药物开发;研发了系列先导多肽分子,开发了多个创新多肽药物,并转让企业。对本项目第1、3项技术发明做出创造性贡献,主要知识产权2和3的第一发明人,主要知识产权6、7、8、9和10的参与人。

3.郑珩,排名3,副教授,工作单位:中国药科大学,完成单位:中国药科大学。负责项目中多肽数据库,多肽设计软件的构建和应用,多肽设计软件被多家医药公司使用;发现了系列新先导多肽分子。对本项目第1,3项技术发明做出创造性贡献,主要知识产权6的第一发明人,主要知识产权7、8和10的参与人。

4.李家璜,排名4,高级工程师,工作单位:南京大学,完成单位:常州南京大学高新技术研究院、南京大学。负责多肽与蛋白质的药物活性与结构相关性、结构与分子机制等研究。作为项目主要实施人,基于结构-功能关系,发现日本血吸虫新的潜在治疗靶标及其多肽抑制剂,通过结构改造、发明了性能优越的日本血吸虫疫苗等;利用本项目所建立的多肽数据库及结构与功能分析软件,参与了广泛的多学科交叉研究。对本项目列第2项技术发明做出创造性贡献,主要知识产权5的第二发明人。

5.孙永强,排名5,高级工程师,工作单位:常州四药制药有限公司,完成单位:常州四药制药有限公司。主持生长抑素等多肽药物的生产关键技术的研究、开发和应用,解决了合成生长抑素的关键技术。对本项目第3项技术发明做出创造性贡献;主要知识产权4的第一发明人。

6.张双全,排名6,教授,工作单位:南京师范大学,完成单位:南京师范大学。在本项目中^从中国家蚕蛹中分离到6个不同活性组分的抗菌肽,测定了活性^强的组分4(CM4)多肽的一级结构,克隆了相关抗菌肽的全长cDNA。成功构建并实现了抗菌肽CM4在大肠杆菌与酵母中的规模化生产,完善了重组抗菌肽CM4制备工艺的关键技术。研发的新型抗菌肽饲料添加剂在盐城星海饲料有限公司进行了规模化生产,制定了企业标准。对本项目第1、3项技术发明做出创造性贡献;代表论文10的通讯作者。

完成人合作关系说明:

1.共同合作发表论文 华子春(1)、徐寒梅(2)(其它论文70)
2.共同合作发表论文 华子春(1)、郑珩(3)(代表论文9)
3.共同知识产权、合作发表论文 华子春(1)、李家璜(4)(知识产权5、代表论文7、8、9)
4.产业合作华子春(1)、孙永强(6)合作开发多肽质量标准
5.共同知识产权、合作发表论文 徐寒梅(2)、郑珩(3)(知识产权6、7、8,代表论文5)
6.产业项目合作 华子春(1)、张双全(5)合作研发多肽基因工程生产工艺


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